“Fármacos eficaces con el covid han quedado pocos, pero el camino en investigación genética ya se ha iniciado”

El doctor Luis Bujanda se congratula por la forma en la que este trabajo se ha podido desarrollar "de forma altruista”, sumando esfuerzos a nivel internacional y buscando responder algunas preguntas clave. ¿Por qué algunas personas pasan el covid con síntomas leves y otras severos? . ¿Qué nos hace susceptibles al virus?

¿Por qué se llevo a cabo esta investigación desde el área de Enfermedades Hepáticas y Gastrointestinales?

­­Yo soy especialista del aparato digestivo y veo pacientes de este área, aunque hay que reseñar que también he realizado hasta hace unos pocos meses guardias en el hospital de medicina interna y de mi especialidad y he atendido a pacientes hospitalizados con covid en todo este periodo.. Cuando surgió la pandemia, todo el mundo, desde distintas áreas y profesiones, trató de colaborar para ayudar a que la situación se resolviera. Nosotros somos un equipo de investigación bastante potente, con conexiones internacionales. Un colaborador hepatólogo y amigo de Noruega, Dr. Tom Karlsen, un mecenas de la ciencia decide, de forma altruista, donar dinero para favorecer la investigación del covid.

¿Y después?

­­A través de Jesús Bañales, Jefe de Grupo de Hepatología en el Instituto Biodonostia, Karlsen nos preguntó sobre la posibilidad de desarrollar una investigación vinculada con la genética y su influencia en el covid. Bañales habló conmigo y vimos que, fuera de nuestro trabajo habitual y de forma altruista, podíamos hacer cosas en este sentido.

¿Cómo se planteó esta investigación?

A finales de marzo del 2020 llegó la primera ola de ingresos graves por la enfermedad. Teníamos muchos pacientes, y por desgracia, también muertes. A los pacientes ingresados se les extraía sangre casi a diario. Nos pareció muy interesante que pudiéramos colaborar para ver cómo se producía esta enfermedad y avanzar en el conocimiento respecto a la misma. A partir de ahí contactamos con otros hospitales estatales (Hospital Clinic de Barcelona, Vall d’Hebron, Virgen del Rocío en Sevilla…) e italianos, también de nuestra área, con los que tenemos excelentes relaciones, que sin dudarlo se sumaron a la idea. En tiempo récord redactamos el proyecto de investigación y lo sometimos a valoración del Comité de Ética de la Investigación con medicamentos de Euskadi (CEIm-E). Gracias a su rapidez y al buen hacer de Iciar Alfonso, conseguimos su aprobación en la primera semana de abril. Tanto los propios pacientes ingresados, que aceptaron participar, como el personal sanitario se volcaron desde el primer momento. En menos de 4 semanas se recogió un número muy importante de muestras (casi 400). Las recogidas en todos los centros fueron enviadas a primeros de mayo al Instituto de Biología Molecular de la Universidad de Christian-Albrechts en Kiel, Alemania. Con el director de dicho instituto, el Dr. Andre Franke, también nos une una gran relación de amistad y colaboración danto prioridad absoluta a este proyecto.

¿Cuáles fueron los siguientes pasos?

En mayo de ese mismo año, con la ayuda de distintos expertos en análisis de datos, como el Dr. Mauro de D’Amato, conseguimos establecer riesgos de desarrollar la infección grave por COVID según las variantes genéticas de las personas. Tras estar seguros de nuestros datos, quisimos compartir los mismos con la comunidad científica, a través de una de las revistas más importantes a nivel internacional como es el New England Journal of Medicine que acepto en junio de 2020 nuestro trabajo tras una revisión por pares. A partir de ahí seguimos obteniendo más muestras y gracias a Roberto Bilbao involucramos al Biobanco Vasco para que las muestras obtenidas en otros hospitales (Basurto, Galdakao, Cruces) se incorporasen a nuestro proyecto (alrededor de 1.000 pacientes). Además, en distintas partes del mundo se van uniendo consorcios con el mismo objetivo, saber por qué unas personas enferman y otras no y ver si hay factores genéticos que incrementen el riesgo.

¿Qué se valora en las muestras que se incorporan al estudio?

­­Los primeros casos del covid se dieron en diciembre de 2020. En febrero llega a España, con algunos casos en Canarias. Parece que no nos iba a afectar, pero en marzo comienza a ingresar gente con infecciones respiratorias muy graves por esta enfermedad. En este momento nos planteamos que, como éramos fuertes en el tema de la genética, podíamos evaluar si también si tenía algo que ver en el covid. Teníamos que extraer el DNA para analizarlo, y eso se puede hacer a través de la sangre. Eran pacientes graves, con neumonías bilaterales, muchos de ellos ingresados en intensivos. Solicitamos su autorización para conseguir muestras de sangre para estudiar el genoma. Cada persona tiene una secuencia de DNA única de unos tres millones de nucleótidos. De vez en cuando, un nucleótido muta, es decir, se cambia aleatoriamente por otro, se transmite a la progenie y, después de muchas generaciones, se convierte en frecuente en una población. Este tipo de mutaciones se conoce como un polimorfismo de nucleótido único (del inglés SNP). Se estima que hay cerca de 80 millones de SNP en las poblaciones humanas de todo el mundo; son la forma más frecuente de variación genética. Pensamos que podrían existir diferentes combinaciones de SNP que podrían explicar las infecciones graves y muertes por covid. Estos datos se combinaron con otros factores de gravedad (edad, enfermedades, marcadores biológicos…) para ver porqué unos sí y otros no y porqué unos graves y otros menos graves.

¿Todo se comparaba con los resultados en las personas sanas?

­­Por otros estudios ya habíamos genotipado a pacientes sanos (alrededor de 1.000 personas) en el mismo Instituto de Kiel en Alemania, tenemos un banco de muestras muy importante. Se pudieron comparar personas sanas (controles) con enfermas. Ese estudio de análisis de controles, nos supuso un gran desembolso económico en los años anteriores para comparar con otros enfermos (cáncer de colon, enfermedad inflamatoria intestinal). No hay que olvidar que analizar una muestra, y realizar un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) puede costar 150 euros o más. Tuvimos la suerte de contar con el dinero que aportó el investigador noruego y con los análisis realizados para otros estudios por nuestro grupo.

Las preguntas que ustedes se plantean con el covid son las interrogantes con mayúsculas. ¿Por qué unas personas fallecen y otras no?

Contamos con datos clínicos pero también de otro tipo. Las personas más afectadas eran gente mayor, con otras enfermedades como hipertensión, enfermedades pulmonares, diabetes, obesidad, más inmunodeprimidas... Eran datos clínicos que se sabían desde el primer momento y que explicaban que fueran casos más graves y que fallecieran más. Pero hay otros factores que, con las misma edad y mismas características, podían explicar que unas personas fallecieran más que otras. Se suponía que, como en otras enfermedades, podía haber factores clave, que podía influir la parte genética.

¿Los hay?

­­Comprobamos que los había. En concreto, los situados en el cromosoma 3 y 9. Hay cierta gente que por tener unas variaciones genéticas determinadas tenían más riesgo de desarrollar una infección y que ésta fuera más grave e, incluso, mortal. También hay variaciones genéticas que nos protegían. Estos factores tal vez no son clave, como sí lo es tener 80 años. Pero eleva el riesgo hasta multiplicarlo por dos o por tres.

¿Se ha podido aplicar este conocimiento en beneficio del paciente?

­­Todo fue muy rápido y la tecnología es muy cara. Por eso prácticamente no se pudo incorporar al día a día (conocer quién podría ir peor o no, o a quién vacunar antes) pero sí sirvió para conocer mucho mejor la enfermedad y para saber cómo actúa el virus. Sirve para saber porqué algunas personas llegan a estar más graves que otras y puede valer para desarrollar tratamientos. El concepto es que los genes sirven para sintetizar proteínas, que son las que regulan las células y todo nuestro organismo. Si tienes una variante en un gen, puede suponer que sintetice o no una proteína clave para penetrar e infectar la célula o que provoque una mayor o menor respuesta inflamatoria frente a la agresión.

Nuevas vías.

­­Abre nuevas perspectivas de tratamiento, porque quizá se podrán bloquear o estimular proteínas o receptores que participen en la respuesta inflamatoria o en la entrada de los virus en la célula. También puede servir para seleccionar colectivos en riesgo a la hora de vacunar del covid o de intensificar el tratamiento en pacientes infectados por covid.

¿Qué nos hace más susceptibles a enfermar o a que nos afecte de forma más grave?

Interviene también la respuesta inmune de cada persona y la capacidad que tiene el virus de provocar inflamación. Cuando entra en el organismo lo hace por las vías respiratorias y llega a las células pulmonares. Allí hay receptores expresados en las células donde se ancla los virus, penetran en su interior y se replican. La carga viral dependerá de la replicación del virus y de los mecanismos defensivos de cada persona. Todo está regulado por los genes. Recientemente, hemos participado en un consorcio que se acaba de publicar el mes pasado en la revista Nature en el que se realiza un análisis de 219.692 casos infectados por covid y más de 3 millones de controles. Se han identificado 51 variaciones genéticas significativas que participan regulando el epitelio pulmonar normal y la respuesta de nuestro sistema inmune frente al covid. Estas variaciones afectan a los receptores necesarios para que el virus penetre en las células del epitelio pulmonar, a la secreción de moco, a la función de los cilios de las células del epitelio pulmonar, al reconocimiento de los virus y de las células infectadas por nuestros linfocitos o la respuesta que producen los linfocitos ante la presencia de virus por medio de interferón o anticuerpos.

Este es un estudio internacional. ¿Se ha constatado si hay diferencias entre razas, origen...?

­­Se ha visto que hay variaciones en cuanto a razas. La variación genética pueda hacer que ciertas poblaciones sean más susceptibles que otras. Eso se ha podido observar gracias a los estudios realizados a gran escala, sumando nuestros datos a otros que se han ido añadiendo. Por ejemplo, en el trabajo publicado en Nature en 2021 donde se recogen 49.562 pacientes infectados por covid de todo el mundo, se observó cómo ciertas variaciones genéticas asociadas con la gravedad de la infección se daban en población Asiática. Pero también hay variaciones por sexos. Los hombres, por la carga genética, tienen mecanismos que explican que sufran infecciones más graves que las mujeres. Eso también tiene una regulación genética vinculada con las hormonas etc. Todo ello puede contribuir a estimular una respuesta que puede ser bien de protección, o bien, de agresión. Los hombres, en términos generales, tienen más riesgo de desarrollar enfermedades más graves por covid que las mujeres. También vimos que ocurre al revés, que había personas jóvenes que no respondían a estos criterios y que enfermaban de forma grave. En estos casos se observó que existían ciertos genes mutados que hacían que una persona joven desarrollara una enfermedad grave. No era lo más frecuente, pero también ocurría.

¿Todas estas conclusiones tienen valor en materia preventiva?

­­Sí, seleccionando a personas que no cumplen con los criterios clínicos de vacunación (edad, enfermedades..), evaluando otros aspectos como son las variaciones genéticas, y prestando una vigilancia más intensiva o tratamientos iniciales a pacientes infectados que no tienen criterios clínicos de gravedad. Además, conociendo los receptores que se pueden bloquear para que el virus no se agarre y penetre en la célula, se pueden desarrollar fármacos que modifiquen un poco estos receptores o avanzar con productos que ayuden a cambiar las defensas de la propia mucosa respiratoria en base a la respuesta que producen los genes en la secreciones pulmonares. Son caminos que se abren pero que necesitan un tiempo de evolución.

¿Y hasta la fecha?

Probamos gran cantidad de fármacos que se estaban utilizando para otras infecciones u otras indicaciones para ver si tenían efecto sobre el virus. El desarrollo de nuevos fármacos dirigidos en base al conocimiento genético o la forma de actuar el virus ha sido menor, ya que se requieren muchos años de trabajo para desarrollar una molécula. Era más fácil probar cosas que estaban que funcionando para otras infecciones. Pero, aunque se tarde en llegar a un producto final, el camino sin duda ya se ha iniciado con ésta y otras investigaciones.

¿Cómo se halla el proceso en materia de tratamiento?

­­Con el covid, al principio lo fundamental era activar medidas de apoyo, como el soporte respiratorio, porque el primer órgano a donde iba el virus era al pulmón, desencadenando una insuficiencia respiratoria, aunque después provocara el fallo en otros órganos. Ese era el apoyo inicial (oxígeno y sistemas de ventilación), pero lo que se buscaba era que no llegase a ese punto (intubación – ventilación mecánica), que el pulmón no se viera afectado. Se utilizaron moléculas clásicas, como son los corticoides. Los corticoides ya los veníamos utilizando y sabíamos que podían ayudar a disminuir la gravedad de esta enfermedad. De hecho ha sido un tratamiento muy efectivo en los casos graves. Pero fármacos realmente eficaces, han quedado pocos. Todo lo que se conocía se ha probado, pero han demostrado poca eficacia. Algunos antivirales, inhibidores de inflamación etc. se han quedado por debajo de las expectativas como el remdesevir, baricitinib, tocilizumab, anakinra, vilobelimab, etc. Se ha investigado mucho, pero al final nos hemos quedado con todo el sistema de soporte respiratorio y de soporte a otros órganos, que lo aplicamos en cualquier enfermedad; y con los corticoides, que son un tratamiento clásico. Otra rama son las vacunas, que ya venían de atrás y que se han podido aplicar rápido porque existía un conocimiento previo.

De ahí la velocidad en su aplicación

En el caso de las vacunas, sí. El conocimiento que puede abrir la genética es saber porqué se ha podido infectar una persona por un virus y desarrollar moléculas que traten de inhibir por donde actúa dicho virus o aumentar la respuesta frente a éste. Las vacunas fueron el hito fundamental que cambiaron el devenir de la pandemia. Hay quien las pone en duda y no sé cómo se pueden cuestionar, no me lo explico. La vacuna ha sido clave, pese a saber que puede tener algún efecto secundario y que todo no es perfecto.

La comunidad científica ha sido más eficaz en materia de prevención que en tratamiento.

Con las vacunas sí. En tratamiento no se han dado saltos espectaculares. Es posible que salgan antivirales en un tiempo, muy dirigidos y con una potencia tremenda, pero en los años de pandemia, aunque se ha dedicado mucha investigación para dar con uno que vaya fenomenal, no se ha logrado. Por ejemplo, en el caso del virus de la hepatitis C han salido antivirales muy específicos de diez años para aquí y sabemos que se cura con ocho semanas de tratamiento en más del 99% de los pacientes. Ojalá hubiéramos tenido un antiviral para dar a las personas infectadas, pero no ha sido así. Creo que probablemente saldrán y eso va a suponer un salto importante también para otras infecciones. Los virus han sido terreno pantanoso y el desarrollo de fármacos ha resultado muy complejo, en parte por la biología de los propios virus, que hace que los tratamientos no sean tan eficaces o que tengan sistemas de escape difícil de controlar. Toda la investigación que se ha hecho dará sus frutos más tarde.

Pero no solo para el covid

­­Claro. Muchos de los fármacos que se desarrollan para una zona concreta tienen aplicaciones diferentes en patologías similares, como ocurre por ejemplo en el cáncer. Hay también antivirales que pueden funcionar con distintos tipos de virus porque el mecanismo puede ser parecido.

¿Qué ha sido lo más destacable de este proceso?

La satisfacción de haber podido colaborar en una investigación puntera de forma altruista. La disposición de profesionales y pacientes ha sido extraordinaria. El recorrido estos dos años y lo que se ha hecho en el seno de un grupo internacional da una satisfacción enorme. Ligamos este estudio con gran rapidez. En tres semanas hicimos todo el genotipado. Fue algo increíble, irrepetible, nunca se había conseguido desarrollar un trabajo que llevaría años en un periodo tan corto de tiempo. A eso ha contribuido la disposición de la gente ante la gravedad del problema. Se aceleraron los permisos, todo. Cuando hay un problema grave la gente se vuelca. Pero de toda la investigación que se hace, la mayoría queda en nada o en poco. Pese a todo hay que estar ahí, responder. La investigación individual ya no se lleva, son grupos colaborativos de alto nivel los que hacen más grande a la ciencia y consiguen que avance de forma significativa al lograr dar los pasos con más rapidez y consistencia.

Trabajo en común y trabajo previo también con las vacunas

­­Hay una investigación previa y un esfuerzo muy importante por parte de la gente que cree en la colaboración. Hemos colaborado desde distintas áreas.

¿Qué queda por delante?

­­Creo que el covid está bastante bien controlado. Faltaría que salgan fármacos directos, antivirales que sean muy efectivos, que haya mejores medicamentos para el tratamiento. Queda también que estemos mejor preparados para la próxima que nos toque. Preparados a todos los niveles: salud pública, personal sanitario, farmacológico, en vacunas, material, capacidad de respuesta... Pero soy algo pesimista, porque el ser humano siempre cae en lo mismo. El ejemplo está en las guerras. Todo se nos olvida rápido. Han pasado dos años y parece que no hemos tenido covid.