Terapia zelular batek haurren garuneko minbizi hilgarri bati aurre egitea lortu du

Zelula immuneen bidezko terapia batek haurren garuneko tumoreak murriztea, funtzio neurologikoa berrezartzea eta, Stanford Medicinen (Estatu Batuak) saiakuntza kliniko batean parte hartzaile bati normalean sendaezintzat jotzen den garuneko minbizi baten arrasto detektagarri guztiak ezabatzea lortu du, 'Nature'-n argitaratzen den bezala.

Entsegua, zelula immune eraldatuentzako tumore solidoen aurkako lehen arrakastetako bat da, CAR-T zelula bezala ezagutzen direnak, garuneko eta bizkarrezur-muineko tumore hilgarriak dituzten haurrentzat itxaropena eskaintzen du, barne hartuta glioma pontino intrintseko zehaztugabea edo DIPG izeneko minbizia. Azaroaren 13an argitaratu dituzte aurkikuntzak 'Nature' n.

Urrian, AEBetako Elikagaien eta Sendagaien Administrazioaren medikuntza birsortzaileko terapia aurreratuko izendapena jaso zuen terapia horrek. AEBetako Gobernuak FDA onartzeko prozesuaren bertsio azkarra eskaini die ikertzaileei.

Entseguan CAR-T zelulak jaso zituzten 11 parte hartzaileetatik bederatzik onurak erakutsi zituzten. Bederatzik hobekuntza funtzionala izan zuten beren gaixotasunak eragindako ezintasunetan. Lauren tumoreen bolumena erdira baino gehiagora murriztu zen. Eta lau partaide horietako batek erantzun osoa izan zuen, hau da, bere tumorea garuneko esplorazioetatik desagertu zen. Sendatuta ote dagoen esateko goizegi bada ere, osasuntsu dago diagnostikoa egin eta lau urtera.

"Gaixotasun hilgarri bat da, eta tumore-erregresio esanguratsuak eta hobekuntza klinikoak eragin ditzakeen terapia bat aurkitu dugu", ohartarazi du saiakeraren egile nagusiak, Michelle Monje doktoreak, Neuroonkologia Pediatrikoko Milan Gambhir Katedrako irakasleak eta Stanford Medicineko Neurologiako irakasleak. "Gaixo bakoitzarentzat hori nola optimizatu jakiteko oraindik bide luzea dagoen arren, oso hunkigarria da gaixo batek erantzun osoa izan izana. Sendatu den esperantza dut".

Erdiko lerroko glioma lausoek, garunean edo bizkarrezur-muinean haz daitezkeenak, batez beste urtebete inguruko biziraupen-denbora dute. Erradioterapiak aldi baterako aringarria baino ez du eskaintzen, eta ez dago kimioterapiako botika eraginkorrik. Bere zelula gaiztoak zelula osasuntsuekin funtsezko egitura neurologikoetan nahasten direnez, tumoreak ezin dira kirurgikoki erauzi. DIPGak, enbor entzefalikoan agertzen den gaixotasun azpimotak, bost urterako biziraupen tasa %1 baino txikiagoa du.

Panorama etsigarri horretan, ikerketa taldea ez zegoen ziur CAR-T zeluletatik zer espero, karraskarietan egindako azterketa aurreklinikoak etorkizun handikoak izan ziren arren. CAR-T zelulak, edo antigeno kimerikoen hartzaileak dituzten T zelulak, paziente baten T zeluletako batzuk erauziz eta aldatuz sortzen dira, helburu molekular espezifiko bati lotu daitezen. Zelulak pazientearen gorputzera itzultzen dira, eta han, helburu molekularra duten minbizi-zelulen aurkako immunitate-erantzuna abiarazten dute.

Ikerketa berrian, "ikusi genuen onura kliniko handia izan zen ezustekorik handienetako bat", nabarmendu du ikerketaren egile nagusiak, Crystal Mackall doktoreak, Ernest Medikuntza Fakultateko irakasleak, eta Amelia Gallok, pediatriako eta medikuntzako irakasleak. Tumoreek aurrera egin ahala, desgaitasun sakona eragiten dute. Gaixoek ibiltzeko, irribarre egiteko, irensteko, entzuteko eta hitz egiteko gaitasuna gal dezakete. Min neuropatikoa izan dezakete bizkarrezur-muineko kaltearen ondorioz, sarritan min handia, ziztatzailea edo sutsua, baita paralisia, sentikortasun-galera eta inkontinentzia ere.

Saiakuntza egin aurretik, ikertzaileek ez zekiten tumoreak murrizteak sintoma beldurgarriak konpon zitzakeen ala ez, Mackallek azaldu duenez. Ondoren, ordea, "itzulgarritasun froga argiak ikusi ahal izan genituen".

Entseguan erabili zen CAR-T zelulen bidezko terapia mota Stanford Medicinen garatu zen. Horri esker, ikertzaileek frogatu zuten GD2ra zuzendutako CAR-T zelulek DIPG tumoreak desagerrarazi zituztela animalia ereduetan.

Azterketa berrian, aribideko saiakuntzan izena eman duten lehen 13 pazienteei buruzko informazioa ematen da. Saiakuntza hori DIPG edo bizkarrezur-muinaren erdiko lerroko glioma zehaztugabea dutenei irekita dago. Parte-hartzaileen batez besteko adina 15 urtekoa zen, eta haien tumoreak saiakuntzarekin bat egin baino bost hilabete lehenago diagnostikatu zituzten, batez beste. Hamarrek DIPG zuten, eta hiru glioma lausok bizkarrezur muinaren erdiko lerroa.

DIPGrako CAR-T zelulen gizakietan egindako lehen saiakuntza zenez, ikertzaileek batez ere pertsona bakoitzarentzat zelulak fabrikatu ahal zituzten egiaztatu nahi zuten, zelulen dosi seguru bat identifikatu eta albo-ondorioak kontrolatu. Bigarren mailako helburua onura klinikoak ebaluatzen hastea zen.

CAR-T zelulak jaso aurretik, kimioterapia jaso zuten parte hartzaileek, haien sistema immunologikoek eraldatutako zelulei eraso ez ziezaieten. CAR-T zelulen lehen dosia jaso zuten zain barnetik, eta ikertzaileek monitorizatu egin zituzten, albo-ondorio immunologikoak eta neurologikoak detektatzeko.

Zelulak zain barnetik eman ondoren, parte-hartzaile guztiek zitokinak askatzeko sindromearen graduren bat izan zuten, "zitokina-ekaitza" bezala ere ezagutzen dena, sukarra eta arteria-presio baxua bezalako sintomekin, bai eta aldi baterako albo-ondorio neurologikoak ere, tumorearen barruko hanturaren ondorioz. Taldeak CAR-T zelulen bi dosi probatu zituen, eta dosi txikiena seguruagoa zela zehaztu zuen, zitokina ekaitz ez hain larriak eragiten zituelako.

CAR-T zelulak jaso zituzten 11 parte hartzaileetatik bederatzik onurak izan zituzten: tumorearen bolumenaren murrizketa, azterketa neurologiko batean funtzioa hobetzea edo biak. Bederatzi parte-hartzaile horiek beren garunetako likido zefalorrakideoan sartutako CAR-T zelulen dosi gehigarriak jaso zituzten.

Sintomen hobekuntza eta albo-ondorio gutxiago

Zelulak likido zefalorrakideoan zuzenean infusio bihurtzeak albo-ondorio gutxiago eragin zituen. Parte-hartzaileek garunean zelulen infusioak jasotzen jarraitu zuten, hilero edo hiru hilabetean behin, onuragarria zitzaien bitartean. Oro har, parte hartzaileek hantura gutxiago izan zuten, atzeko zelulen infusioekin. Ikertzaileek esan zuten saiakuntzaren hurrengo adarretan zelulen infusioa probatuko dutela likido zefalorrakideoan, hasieratik.

CAR-T zelulei onura atera zieten bederatzi parte-hartzaileetatik gehienek sintoma neurologikoak hobetu zituzten, eta tumorearen tamaina murriztu. Hala ere, horietako bik sintomen murrizketa izan zuten, tumorearen bolumen osoan aldaketarik egin gabe. Tumoreak gutxitu ahala, hainbat parte-hartzailek galdutako gaitasunak berreskuratu zituzten, hala nola ibiltzea, edo inkontinentzia, paralisia edo min neuropatikoa bezalako sintomen errebertsioa izan zuten. Erantzun onenak dituzten lau pertsonen artean, tumore-bolumenak %52, %54, %91 eta %100 murriztu ziren. Azterketako parte-hartzaileek 20,6 hilabeteko mediana bat bizi izan zuten diagnostikoa egin eta gero; horietako bi 30 hilabete baino gehiago bizi izan ziren, eta bat bizirik zegoen DIPGen diagnostikoa egin eta lau urtera.

Ikertzaileek parte hartzaile guztien tumoreen tamainaren gehienezko murrizketa aztertu zuten, eta erantzunak kanpaiaren banaketa normal edo kurba batekin bat zetozela ohartu ziren; horrek iradokitzen du bizirik dagoen gaixoaren erantzun bikaina ez dela kasualitatea, eta etorkizuneko gaixoek antzeko onurak izan ditzaketela. Ikerketa taldea terapia nola hobetu dezaketen ikertzen ari da orain, adibidez, tumoreari mesede egin liezaioketen CAR-T zelulekiko erantzun immunitarioaren zenbait alderdi kenduz.